Solche Binder komplett neu am Rechner zu entwerfen, statt sie in der Natur zu suchen, heißt De-novo-Design und erfordert laut dem technischen Bericht bis heute eine Reihe von Expertenentscheidungen sowie tagelanges Orchestrieren von Spezialsoftware und Rechenleistung.
Die Modelle Mythos Preview und Opus 4.8 entwarfen Binder gegen 16 Zielproteine, 15 davon lieferten auswertbare Messungen. Bei 14 dieser 15 Ziele war Claude erfolgreich. Von 1.320 im Labor getesteten Entwürfen banden 354 tatsächlich an ihr Ziel, eine Trefferquote von 26,8 Prozent. Betrachtet man nur die Entwürfe, die Claude selbst auf Rang eins seiner Liste gesetzt hatte, banden 49 Prozent.
Im Multi-Target-Modus, in dem alle Ziele gleichzeitig innerhalb von 48 Stunden bearbeitet wurden, erreichten die Modelle 26,7 Prozent (Mythos Preview) und 22,6 Prozent (Opus 4.8). Bearbeitete Mythos Preview jedes Ziel einzeln, stieg die Quote auf 35,1 Prozent, allerdings bei 2,8-fachem Rechenbudget pro Ziel. Fokus und Budget lassen sich daher nicht trennen, wie die Autoren einräumen.
Zum Vergleich nennt Anthropic den heute üblichen Wert von 10 bis 15 Prozent, abgeleitet aus öffentlich dokumentierten Kampagnen der Datenbank proteinbase.com.
Ein Sprachmodell dirigiert ein Dutzend Spezialwerkzeuge
Anthropic hat kein eigenes Protein-Modell gebaut. Claude installierte und bediente ausschließlich quelloffene Fachsoftware, die das Feld ohnehin nutzt. Die räumlichen Grundgerüste der Proteine, im Fachjargon Backbones, erzeugten unter anderem PXDesign (358 Entwürfe), RFdiffusion3 (267), Genie 3 (185), FreeBindCraft (135), BoltzGen (134), RFdiffusion (118) und Proteina-Complexa (100). Welche Aminosäurekette dieses Gerüst am Ende bildet, berechnete überwiegend SolubleMPNN, eine Variante von ProteinMPNN.
Zum Aussortieren und Sortieren der Kandidaten diente ein Verbund aus ESMFold2, ESMFold2-Fast und Protenix v2. Diese Programme sagen voraus, wie Binder und Ziel gemeinsam falten, und liefern einen Vertrauenswert dafür, ob die Bindung funktionieren dürfte. AlphaFold-3-Gewichte, Rosetta und ESM3 waren aus Lizenzgründen ausgeschlossen.
Vorgegeben war ein Protokoll-Prompt von rund 16.000 Wörtern, der als System-Prompt in jedem Agenten lief. Nur etwa ein Drittel davon ist wissenschaftliche Anleitung samt Leseliste, zwei Drittel regeln Zeitplanung, Delegation an Sub-Agenten, Verifikation und Budgetdisziplin. Welche Stelle der Proteinoberfläche angegriffen werden soll, das sogenannte Epitop, gab der Prompt für kein Ziel vor.
Das Rechenbudget lag bei 50.000 US-Dollar pro Multi-Target-Kampagne und 10.000 US-Dollar pro Einzelziel, bezogen über den Cloud-Anbieter Modal. Menschen wählten die Ziele, schrieben den Prompt, bestellten die Synthese und interpretierten die Messdaten. Dazwischen fielen laut Bericht nur kurze, nicht-technische Anweisungen an, um nach Infrastrukturausfällen fortzusetzen.
Ein Wettbewerbsgewinner auf derselben Messplatte geschlagen
Die Validierung übernahmen die bezahlten Auftragslabore Adaptyv Bio und Twist Bioscience. Sie stellten jeden Entwurf unverändert biologisch her und maßen unabhängig voneinander, ob er an sein Ziel bindet und wie fest. Die Bindungsstärke wird als KD-Wert angegeben, gemessen in Nanomolar (nM): je kleiner die Zahl, desto fester die Bindung. Für ein Medikament sind kleine Werte wichtig, weil es dann in niedrigerer Dosis wirkt.
Die Ergebnisse fielen je nach Ziel extrem unterschiedlich aus. Beim Immunrezeptor TREM2 banden 72 von 90 Entwürfen, beim Wachstumsfaktor VEGF-A 54 von 90. Besonders aussagekräftig ist RBX1, Teil eines Enzymkomplexes, der den gezielten Abbau anderer Proteine in der Zelle steuert. In einem offenen Design-Wettbewerb hatten dort nur 9 von 245 neu entworfenen Kandidaten gebunden, bei Claude waren es 28 von 90. Den Siegerentwurf des Wettbewerbs ließ Anthropic nachbauen und auf derselben Messplatte prüfen: Er band mit 45 nM, Claudes bestes Design mit 3,9 nM und damit rund zehnfach fester.
Als besonders schwierig gilt TNFα, ein Botenstoff des Immunsystems, der Entzündungen auslöst und Angriffspunkt von fünf zugelassenen Biotech-Medikamenten ist, darunter Humira. Mehrere frühere Design-Ansätze berichteten dort von null Treffern. Claude erzielte 12 Binder aus 150 Entwürfen, alle von Opus 4.8, keiner von Mythos Preview. Die zwölf gehen allerdings auf nur vier verschiedene Grundgerüste zurück, sind also weniger unabhängig voneinander, als die Zahl vermuten lässt.
Obwohl die Bindung an tierische Varianten der Zielproteine im Prompt nur ein Nebenziel war, banden 130 von 233 getesteten Bindern auch das Maus-Gegenstück ihres Ziels. Das ist praktisch relevant, weil Wirkstoffe vor dem Menschen im Tierversuch geprüft werden.
Klare Grenzen zeigten sich bei zwei Zielen. BBF-14 ist ein am Rechner erfundenes Protein in Fassform, das in der Natur nicht vorkommt und deshalb keine evolutionäre Vorgeschichte hat, an der sich ein Designverfahren orientieren könnte. Das bakterielle Maltose-Bindeprotein MBP wiederum hat eine glatte, wasserliebende Oberfläche, an der ein Binder kaum Halt findet. Gegen BBF-14 gelangen nur drei schwach bindende Entwürfe, gegen MBP keiner von 90. Die Vertrauenswerte der Faltungsvorhersage warnten laut Anthropic dabei vor keinem der beiden Fehlschläge: Die Entwürfe gegen MBP und BBF-14 erhielten fast dieselben Werte wie die gegen erfolgreiche Ziele.
Chemie-Analyse in unter 25 Minuten
Im zweiten Experiment interpretierte Opus 5 Rohdaten aus zwei Standardmessungen eines Auftragslabors. Die Kernspinresonanz-Spektroskopie (NMR) zeigt Chemikern, ob sie tatsächlich die Substanz hergestellt haben, die sie herstellen wollten. Die Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie (LC-MS) verrät, wie rein die Probe ist. Beide Geräte geben Dateien in herstellereigenen Formaten aus, die normalerweise per Hand in der Software des Herstellers ausgewertet werden. Aus diesen Rohdateien und Prompts von ein bis drei Sätzen lieferte Claude Ergebnisse in 23 beziehungsweise 19 Minuten.
Für die LC-MS-Datei fand das Modell kein passendes Leseprogramm und entschlüsselte das Format selbst. Als Gegenprobe reproduzierte es die vom Gerät gespeicherten Summenwerte für alle 2.664 Messpunkte exakt. Bei der NMR-Analyse schlug Claude denselben Folgeversuch vor, den das Labor drei Tage nach der Erstmessung unabhängig durchgeführt hatte, und korrigierte anschließend einen eigenen Fehler: Zunächst meldete es vier verschwundene Signale, die interne Prüfung ergab zwei. Die viel zitierten Reinheitswerte von 96,4 gegen 96,33 Prozent beruhen laut Bericht allerdings auf unterschiedlichen Vergleichsgrundlagen; rechnet man nach der Methode des Labors, käme Claude auf 98,8 Prozent.
Was hier wirklich neu ist
Proteinstrukturen vorherzusagen und neue Proteine zu erzeugen, ist seit AlphaFold, RFdiffusion und BindCraft etabliert. Die eigentliche Designarbeit erledigten auch hier diese Werkzeuge. Neu ist die Ebene darüber: Ein allgemeines Sprachmodell recherchierte die Biologie jedes Ziels, wählte die Andockstelle, installierte die Programme selbst aus deren öffentlichen Code-Archiven, kombinierte sie in 24 verschiedenen Arbeitsabläufen und lieferte eine fertige Rangliste, ohne dass ein Mensch in eine einzige Designentscheidung eingriff. Da alle genutzten Modelle quelloffen sind, argumentiert der Bericht, seien solche Kampagnen für jedes Labor erreichbar.
Die Autoren formulieren die Einschränkungen allerdings selbst deutlich: Es gab keine parallele Kampagne menschlicher Experten als Kontrolle, und man behaupte nicht, Claudes Entwürfe seien besser als das, was Fachleute mit denselben Werkzeugen und demselben Budget erreichen würden. Bei vier der sechs Wettbewerbsziele standen die Ergebnisse der Wettbewerbe in Claudes Leseliste.
Gemessen wurde ausschließlich, ob die Entwürfe binden, nicht ihre tatsächliche räumliche Gestalt und nicht ihre biologische Wirkung. Kein einziges Design wurde strukturell aufgeklärt, alle gezeigten Modelle der Bindung sind Vorhersagen. Jede Kombination aus Modell, Format und Ziel lief zudem genau einmal, Modellunterschiede und Zufall sind also nicht trennbar. Und ein erheblicher Teil der menschlichen Fachexpertise steckt im Prompt selbst.
Diese Prompts, Designdaten und beide Messdatensätze hat Anthropic allerdings auf Hugging Face veröffentlicht, womit sich die Kampagne im Prinzip nachstellen und der Datensatz als Vergleichsmaßstab nutzen lässt.
